Potiskanje celic za samouničenje se bori proti smrtonosni fibrozi

Prekomerna rast vezivnega tkiva (vijolična) je značilna fibroza, ki se kaže v jetrih.

SPL / Znanstveni vir

Potiskanje celic za samouničenje se bori proti smrtonosni fibrozi

Avtorica Jennifer Couzin-FrankelDec. 13, 2017, 14:00

Vsako leto na milijone ljudi doživi smrtno nevarne brazgotine v pljučih, srcu in drugih organih. Zdravniki imajo le nekaj orodij za boj proti tej fibrozi, razen presaditve organov. Zdaj nove raziskave ponujajo namige, kako selektivno uničiti celice, znane kot miofibroblasti, ki pogojujejo stanje. Pri miših se je to zdelo, da zaustavi ali celo obrne škodljive učinke fibroze.

Raziskava je predhodna, vendar sega v korenino pogosto nedopustnega stanja, pravi John Varga, revmatolog z univerze Northwestern v Chicagu v Illinoisu, ki ni bil vključen v delo. "Ta ideja selektivnega ubijanja [miofibroblastov] je izjemno privlačna."

Pri zdravih ljudeh se miofibroblasti samouničijo, ko končajo sanacijo poškodovanega tkiva. Včasih pa se ne odzovejo na signal "samouničenja" in delajo proč, kadar tega ne bi smeli. To vodi do brazgotin, ki jih povzroči nabiranje trdnega vezivnega tkiva in organom lahko prepreči pravilno delovanje.

V novi raziskavi so znanstveniki predstavili enega najbolj dramatičnih primerov fibrotične bolezni, avtoimunske skleroderme. V koži se koža počasi strdi in zategne, bolezen pa lahko napreduje v notranje organe, kot so pljuča. V najbolj srčnih primerih je "vaša celotna izmenjava plinov zmedena; [in] se zadušite do smrti, " pravi Boris Hinz, celični biolog, ki študira fibrozo na univerzi v Torontu v Kanadi.

Višji avtor nove študije, zdravnik Andrew Tager, je leta raziskal fibrozo pljuč v Splošni bolnišnici Massachusetts (MGH) v Bostonu, a je zaradi raka trebušne slinavke umrl minulo poletje. Njegov nekdanji poslanec, ki je vodil projekt, specialist za regeneracijo tkiv MGH David Lagares, je delo prispeval z objavo.

Skupaj s sodelavci se je par osredotočil na osrednji izziv: kako privzgojiti miofibroblaste, da se samouničijo, celični proces, imenovan apoptoza. Intrigantno so ugotovili, da se v aktiviranih miofibroblastih, ki poganjajo sklerodermo, mitohondriji - elektrarne celice - naložijo z proteinom, ki sproži apoptozo, imenovanim BIM. In vendar celice ne umrejo. "So pripravljeni na smrt, vendar iz nekega razloga tega programa ne izvajajo, " pravi Lagares.

Na podlagi prejšnjega dela njihove skupine in drugih so raziskovalci zasledili družino beljakovin z imenom BCL-2. Ti proteini lahko povzročijo ali preprečijo apoptozo, skupina pa je sumila, da je bilo ravnovesje med temi proteini moteno pri prekomerno aktivnih miofibroblastih. To je podkrepilo gensko profiliranje celic iz mišjih modelov skleroderme. Zlasti protein iz te družine, Bcl-xL, ustavi apoptozo in je bil zatrpan v miofibroblastih. Če bi le lahko uničili Bcl-xL, so razlagali raziskovalci, potem bi se celice lahko samouničile.

Zgodilo se je, da je zdravilo ABT-263 ali navitoklaks, ki je zdaj v kliničnih preskušanjih za različne vrste raka, naredil točno to. Z dajanjem prizadetim mišem je to zdravilo izbrisalo škodljive miofibroblaste. Zdelo se je tudi, da celice ciljajo selektivno, saj samo miofibroblasti, ki potujejo na kraj poškodbe, izražajo veliko Bcl-xL. Zdi se, da zdravilo ni samo zaustavilo, ampak tudi odpravilo posledice fibroze, danes poroča skupina Science Translational Medicine. Zdelo se je, da se je trdno in brazgotino "stopilo", pravi Lagares, čeprav natančno, kako in zakaj se je to še zgodilo, ni jasno.

Ti poskusi so sprožili nova vprašanja. Med njimi je tudi, ali je specifični krivec za beljakovine, Bcl-xL, težava pri ljudeh s sklerodermijo, ne le pri miših. In če je tako, ali deluje sam? Analiza fibrotičnih vzorcev kože šestih ljudi namiguje, da obstajajo različni antiapoptotični proteini, ki miofibroblaste ohranjajo žive. Pri treh ljudeh je analiza celic v laboratoriju pokazala na Bcl-xL. Toda pri treh drugih je bil sumljiv drugačen protein ali kombinacija dveh.

"Ugotovili so, v katere apoptotične poti gre, " pravi Hinz. In čeprav dvomi, da lahko samo eno zdravilo opravi to delo, ima preizkušena strategija "veliko možnosti za klinično posredovanje." To je delno zato, ker je poleg navitoklaksa še zdravilo za levkemijo, imenovano venetoklaks, ki blokira drugačno molekulo BCL-2 je na voljo tudi.

Varga, ki skrbi za bolnike s sklerodermijo, pozdravlja zamisel o "preciznem zdravilu", ki bi bolnikom dodelila različno zdravljenje, odvisno od molekulskih gonilcev njihove fibroze. To je "zelo kul, " pravi, čeprav poudarja, da je treba podpreti te zgodnje rezultate.

Lagares si zdaj prizadeva, da bi skušal več kožnih biopsij pri bolnikih s sklerodermo. In, pravi, je potrebnih veliko več študij, da bi razumeli, kaj se zgodi, ko miofibroblasti izbrišejo iz poškodovanega tkiva. "Ali induciramo regeneracijo tkiva, celjenje?" Se sprašuje. "Ne vemo natančno, kaj se zgodi."