Kariera translacijske celične biologije se vklopi tehnološko dobro

Funkcija oglaševanja

Kariera translacijske celične biologije se vklopi tehnološko dobro

Avtor Kendall PowellNov. 24. 2015, 10:45

To oglaševalsko funkcijo je naročila, uredila in pripravila Science / AAAS Custom Publishing Office

Prevajalni celični biologi zasledujejo raziskovalna vprašanja, ki neposredno vplivajo na zdravljenje človeških bolezni. Da bi zgradili uspešno kariero, pa morajo biti mladi celični biologi dobro seznanjeni s tehnologijami, kot so tista za napredno slikanje, rudarjenje podatkov in biofiziko, da lahko svoje raziskave usmerijo naprej. Ti celični biologi morajo sprejeti veščine, ki jih običajno najdemo na drugih oddelkih - na primer programiranje, izvajanje težkih statističnih analiz in celo izdelavo naprav iz nič v strojni trgovini. Če laboratorijski izsledki postanejo temelj za potencialne nove terapije, so potrebne tudi močne komunikacijske spretnosti in pripravljenost za sodelovanje v skupinski znanosti ali celo čez meje med akademsko in industrijsko panogo.

Bernd Bodenmiller še nikoli ni bil povsem zadovoljen s stanjem trenutne tehnologije. Kot podiplomski študent v enem od ustanovnih laboratorijev sistemske biologije je bil očaran nad močjo novih orodij za proteomiko za raziskovanje vseh proteinov celičnega tipa. Toda na koncu se je opogumil zaradi dejstva, da je bilo treba te meritve povprečiti na milijone celic.

Najpomembnejši del je ugotoviti, kateri kul, vznemirljivi nabori podatkov so tam in kakšna so neodgovorjena vprašanja, ki jih lahko postavite z njihovo uporabo.

Marina Sirota

Bernd Bodenmiller

Foto: Inštitut za molekularne vede o življenju, Univerza v Zürichu

Kot postdoc se je pridružil laboratoriju Garryja Nolana na univerzi Stanford, v veliki meri zato, ker je bil prvi laboratorij, ki je preizkusil novo napravo, imenovano "masni citometer", ali CyTOF, ki se je poročila z množično spektrometrijo med poletom z enojno celična analiza celic v raztopini. Vendar je kmalu spoznal, da je za odgovor na svoja pereča vprašanja o vplivu stacionarne rakave celice, da napade in napade preostali del telesa, potreboval tehnologijo, da bo lahko analiziral celice, ki sedijo v domačih tkivih.

Bodenmillerjevo neznansko iskanje in izboljšanje tehnologij za analizo celične signalizacije je vodilo k temu, da je razvil lasersko podprt citometer, ki bi lahko analiziral do 50 različnih beljakovinskih signalov, ki jih najdemo v eni celici znotraj rezine tkiva. Njegov uspeh je bil tudi docent za kvantitativno biologijo na univerzi v Zürichu, ki mu je prislužil zelo konkurenčne donacije.

Zdaj Bodenmiller v svoji skupini na Inštitutu za molekularne vede Univerze v Zürichu spodbuja, naj po svojih korakih sledi oblikovanju kariere na mejah celične biologije: da se ustanovi na presečišču biologije in razvoja novih metod.

"Razvoj nove metode in nato uporaba te vrhunske tehnologije pri bioloških vprašanjih bo prinesel nove poglede na biologijo in pomembne ugotovitve z malo konkurence, " ugotavlja. Če se osredotočimo samo na tehnologije ali samo na biologijo, ne gre noben korak naprej s toliko zaleta ali možnosti za preboj, "pojasnjuje.

Uspešni znanstveniki, ki delujejo na stičišču celične biologije in zdravja ljudi, sledijo temu receptu za uspeh tudi v nekoliko drugačnih različicah. Mnogi med njimi razvijajo in uporabljajo nova orodja za izgradnjo vse bolj zapletenega pogleda na celico in njene signalne mreže med boleznijo. Drugi se sejejo skozi množice podatkov, da bi našli nove načine za zdravljenje bolezni. Še vedno pa drugi uporabljajo napredno slikanje in računalništvo, da najdejo subtilne vzorce, ki urejajo vedenje celic.

Mladi raziskovalci, ki želijo nadaljevati kariero na področju translacijske celične biologije, bodisi v akademskih raziskavah bodisi v industriji, morajo biti udobni z analizo podatkov, programiranjem in računalniško biologijo. Prav tako morajo sodelovati in biti sposobni dobro sodelovati v skupinah, ki pogosto vključujejo fizike, bioinformatike in programske inženirje.

PI-ji za reševanje problemov

Anne Carpenter

MARIA NEMCHUK, BROAD INSTITUT

Več glavnih raziskovalcev celične biologije (PI) se je označilo kot Bodenmiller, in sicer s potiskanjem tehnologij naprej, da bi jim pomagali odgovoriti na lastna raziskovalna vprašanja. Anne Carpenter je kot podoktorski sodelavec na Inštitutu Whitehead ugotovila, da njena programska oprema za slikanje v laboratoriju ni bila kos nalogi, ki jo je potrebovala za spopadanje z identifikacijo fenotipskih sprememb velikosti celic in rasti v tisočih celicah kot odgovor na interfejs RNA v celotnem genomu. (RNAi) zaslon. Tako je zavihala rokave, se naučila programirati in našla podiplomsko študentko računalništva iz bližnjega MIT-a, ki mu je bila pripravljena podati roko.

To sodelovanje je na koncu prineslo CellProfiler, programsko aplikacijo, ki se uporablja za slikanje z visoko prenosno sliko in za količinsko določitev pojavov, ki jih opazimo v mikroskopu. Program omogoča raziskovalcem, da pregledajo več sto tisoč spojin zdravil ali genetskih motenj, da bi našli pogoje, ki raziskovalcem dajejo zapleteno celično odčitavanje, ki bi ga radi videli, tako kot spremembo oblike celice, števila organelov ali strukture citoskeleta.

"Veliko naših sodelavcev poskuša narediti in vitro sisteme bolj odsevne od resnične biologije, " kar pogosto zahteva uporabo bolj zapletenih sistemov celične kulture, pravi Carpenter, ki zdaj vodi skupino za računalniško biologijo na širokem inštitutu MIT in Harvard v Cambridgeu v Massachusettsu. Skozi strojno učenje biolog trenira programsko opremo za prepoznavanje subtilnih celičnih razlik.

"Najpomembnejši del je ugotoviti, kateri kul, vznemirljivi nabori podatkov so tam in katera vprašanja so brez odgovorov, ki jih lahko postavite z njimi." - Marina Sirota

FOTO: JAMES PAN

Marina Sirota je že na fakulteti vedela, da želi izvesti "zanimive biološke poskuse in preslikati računalništvo na njih", da bi opravila prefinjene analize podatkov, da bi poizvedovala o eksploziji genskih podatkov. Sirota je videl, da bodo raziskovalci potrebovali računalniške metode za zbiranje podatkov in resničen napredek pri človeških boleznih.

V okviru svojega doktorja znanosti. delo na univerzi Stanford, Sirota je sprožila študijo, da bi našla nove možnosti uporabe zdravil, ki so že na trgu. Ideja je temeljila na ujemanju vzorcev izražanja genov človeške bolezni z nasprotnimi ali obratnimi vzorci izražanja genov za zdravila. Z drugimi besedami, če je bolezen povzročila regulacijo skupine genov, je bilo mogoče prepoznati zdravilo, ki je povzročilo, da se ti isti geni uravnavajo?

Izvedla je analizo 164 spojin zdravil proti genskim profilom približno 100 bolezni. Eden zelo perspektivnih zadetkov je bilo antiseizurno zdravilo topiramat, ki je v analizi bolje dosegalo Crohnovo bolezen kot znano zdravljenje Crohnovih simptomov. Laboratorij je nadalje pokazal, da topiramat tudi bolje deluje na živalskem modelu Crohnove bolezni.

"Naučilo me je, kako postavljati vprašanja v zvezi z znanjem velikih podatkov, " pravi Sirota, zdaj docentka na kalifornijski univerzi San Francisco's Institute of Computational Science Science. "Najpomembnejši del je ugotoviti, kateri kul, vznemirljivi nabori podatkov so tam in kakšna so neodgovorjena vprašanja, ki jih lahko postavite z njimi."

Iskanje novih načinov za manipulacijo z velikimi genetskimi ali slikovnimi nabori je ključna spretnost za translacijske raziskovalce, ki želijo vplivati ​​na bolezen. Prav tako je nujno potrebno tudi delo v skupnih, interdisciplinarnih skupinah. Bodenmillerjev projekt prilagoditve tehnike CyTOF za prikaz posamičnih celic v tkivu ponazarja oba sklopa spretnosti.

"Na začetku je bila to nekoliko nora ideja, " pravi Bodenmiller o premikanju laserskega sistema v svoj laboratorij, da bi dodal opremo CyTOF. Z dodajanjem laserja z visoko ločljivostjo na mikroskop je njegova ekipa razvila način, kako s kirurško natančnostjo odlepiti drobna območja z 1 kvadratnim mikronom.

Maseni spektrometer CyTOF lahko odčita informacije z do 50 različnih izotopskih markerjev za težke kovine, ki označujejo celične beljakovine in modifikacije beljakovin na vsakem majhnem mestu. Z uporabo laserskih koordinat "računalniško generiramo sliko tako, da podatke o označevalcu postavimo nazaj na prava mesta", pravi Bodenmiller. Njegova skupina uporablja tehniko za določanje celičnih signalov, ki sprožijo metastaze pri raku dojke. Za tovrstne projekte potrebuje raziskovalce z izkušnjami iz analitičnih znanosti, biologije raka in računske biologije.

"Moj primarni nasvet je postati zelo dober na enem od teh področij, " pravi. "Toda tudi, da se naučite komunicirati z drugimi ljudmi, ki imajo še eno strokovno znanje, ki ga nimate." Znanost o velikih podatkih nujno zahteva sodelovanje v akademskih ali industrijskih panogah. "Nobena oseba ne more doseči vseh vidikov teh projektov, " pravi Bodenmiller. Mladi uspešni raziskovalci se naučijo govoriti različne jezike tehnologije.

Zgradba spretnosti

Adam E. Cohen

FOTO: MARTHA STEWART

Adam E. Cohen je začel svoje znanstveno življenje kot teoretični fizik, vendar je postal biofizik, tako da se je potopil v jezik biologije in vse njene zmešane podrobnosti. Na spletnem mestu njegove skupine na univerzi Harvard je oznaka, ki povzema njeno poslanstvo: "Fizična orodja za preučevanje molekul, celic in organizmov."

"Nasvet, ki bi ga svetoval mladim celičnim biologom, je, da se naučim programirati, " pravi Cohen. "Če ne morete programirati, ste mrtvi v vodi, ko gre za črpanje pomena iz digitalnih podatkov in njihovo numerično analizo."

Raziskovalci se lahko udeležijo zagonskega kampa ali uvodnega pouka ali se preprosto učijo tako, kot je to delala Carpenterjeva. Študenti diplomantov biologije bi se morali vsi učiti kodirati kot del svojega usposabljanja, vztraja Cohen.

Močne kvantitativne spretnosti bodo tudi pomagale celičnim biologom, da se ločijo od raziskovalcev, ki so sposobni črpati pomembne informacije iz pacientovih genomov, bolezenskih fenotipov ali pregledovanja na podlagi celične slike. "Če nekdo pride k meni in vpraša:" Kaj lahko storim, da bom bolj tržen? " Povem jim, da bodo postali strokovnjak za statistiko ali rudarjenje podatkov, «pravi Carpenter.

Jennifer Gerton

Foto: dr. Jennifer Gerton, Inštitut za medicinske raziskave Stowers

Po tej isti poti Jennifer Gerton, genetičarka iz Stowers Institute of Medical Research iz Kansas Cityja, Missouri spodbuja vsakega pripravnika v svojem laboratoriju, da se udeleži predavanja iz bioinformatike. "Vsakdo bo moral v karieri sodelovati s strokovnjaki iz bioinformatike - vsaj naučiti se morajo jezika, da bodo lahko komunicirali, " ugotavlja. Pripravnikom tudi svetuje, naj poglobljeno razmislijo o svoji raziskovalni težavi in ​​o tem, kako bi lahko uporabili najnovejšo eksplozijo slikovnih tehnologij pri reševanju tega problema.

In včasih to ni specifična tehnična spretnost, ki je potrebna za uspeh v teh tehnološko zasnovanih projektih, ampak je neustrašna osebnost, da se spoprime s čimer koli. Cohenovi laboratorijski poskusi lahko poganjajo razpon, od celične kulture do gradnje laserjev in delajo zajetne numerične analize. Zato išče pripravnike s stanjem "zmore" - vključno z raziskovalci, ki se ne bojijo, da bi v strojnici izdelali stvari s stružnico in rezkalnikom.

Gerton doda še eno osebnostno lastnost, ki bi jo morali imeti vsi translacijski celični biologi: ljubezen do učenja novih stvari. Gerton preučuje kohezinopatije, skupino redkih človekovih razvojnih motenj. "Rada se usedem z velikim kupom papirjev. Veliko sem brala, da sem poskušala razumeti človeške bolezni in razpoložljive modele, " pravi Gerton.

Strateško načrtovanje kariere

Druga ključna značilnost uspešnih preiskovalcev na tem področju je sposobnost strateškega razmišljanja o ravnanju z visoko tveganimi projekti. Cohen pravi, da zato, ker mnogim od teh projektov na koncu ne uspe, skuša usmeriti svojo skupino, da "čim hitreje odpove", tako da najde najšibkejša in najbolj zahtevna vozlišča truda.

Pri iskanju akademskega dela Cohen kandidati svetuje, da v svojih raziskovalnih predlogih vzpostavijo lepo ravnovesje med tem, da so vizionarski in realistični. "Predlagajte preproste stvari, za katere veste, da lahko počnete, in stvari, ki so bolj raziskovalne ali špekulativne. In bodite jasni glede teh razlik, " pravi.

Tako strateško razmišljanje kot tudi namerno pridobljene spretnosti so Samu Hassonu pomagali doseči želeno pot v karieri na področju odkrivanja zdravil v farmacevtski industriji. Izjemno mentorstvo mu je tudi zagotovilo uspeh.

Več izkušenj med podiplomsko šolo, vključno s trimesečnim stažem, ki je bilo potopljeno v odkrivanje drog v Schering-Plough, je pokazalo Hassonu, da spada v skupinsko in tehnološko usmerjene raziskave, ki so jih našli v farmacevtski industriji. Torej, ko sem iskal podoktorsko štipendijo, se je vprašal: "Kako si lahko sestavim spretnost, da me naredim privlačnega za industrijo?"

To priložnost je našel v laboratoriju Richarda Youleja na Nacionalnem inštitutu za nevrološke motnje in možgansko kap v Bethesdi v Marylandu. Youletov laboratorij je ugotovil, da se protein Parkin običajno preseli na zunanjo mitohondrijsko membrano, kadar obstaja mitohondrijski stres ali poškodba. Vendar določene mutacije v Parkinu blokirajo to gibanje in so povezane z zgodnjo, podedovano obliko Parkinsonove bolezni.

Hasson se je lotil projekta vodenja zaslona za slikanje z visoko prepustnostjo, da bi našel druge gene, ki bi ob zaviranju bodisi povečal ali blokiral Parkinovo normalno aktivnost. Z Youlesovo spodbudo je Hasson zasnoval in vodil zaslon s mentorji v Nacionalnem centru za napredek translacijske znanosti (NCATS), centru Nacionalnega inštituta za zdravje (NIH), ki se nahaja le 10 milj severno od mesta Rockville. Youle je vedel, da bo učenje vseh začetnih in celotnih procesov presejanja funkcionalne genomike dalo Hassonu izkušnje, ki jih industrija zelo ceni.

Poleg tega, ko je bil Youle povabljen na pogovor na forumu Pfizer o mitohondrijskem zdravju, je namesto njega poslal Hassona. "Zaradi njegovega zagovarjanja sem imel priložnost biti viden pred veliko množico ljudi na Pfizerju, " pravi hvaležen Hasson. "Izpostaviti se iz publike v industriji je ena najtežjih stvari kot [mladega znanstvenika]."

Seveda, ko se je konec leta 2013 v Pfizerjevi ekipi za neznanost odprlo delovno mesto, je bil Hasson pozvan, da se prijavi. Zdaj kot glavni raziskovalec pri Pfizerju v Cambridgeu v Massachusettsu uporablja nove tehnologije za iskanje novih tarč zdravil za nevrodegenerativne bolezni.

Carpenter pravi, da bodo translacijski znanstveniki to ključno izpostavljenost lahko pridobili tudi z udeležbo na istih znanstvenih konferencah kot industrijski raziskovalci. Sem spadajo sestanki, ki jih organizirata Ameriško društvo za klinično onkologijo in Društvo za laboratorijsko avtomatizacijo in presejalne preglede. Občasni pogovori preko plakatov ali obrokov lahko znanstvenikom dajo vpogled v vsakodnevno poslovanje določenih podjetij.

Sirota pravi, da ne glede na to, v kakšnem okolju si prizadeva prevajalski raziskovalec, "ugotovite, s kom boste sodelovali in kako z njimi narediti dobro ekipo."

"Razmere med akademskim svetom in industrijo se vedno bolj zabrišejo in na več različnih načinov, " ugotavlja Sirota, katere kariera je vključevala uspešne dosežke na obeh prizoriščih. Kot nekdo, ki je najel raziskovalce tudi v obeh prostorih, Sirota pravi, da je izredno težko najti dragulje med kupi rezumov, ki prihajajo z vsakim odprtim položajem. Kako torej zasijati na trdem trgu?

Sirota svetuje: "Kvantitativne spretnosti, ki so edinstvene, osebne povezave in zelo ciljno usmerjene aplikacije, ki pokažejo, da so vaši raziskovalni interesi dobro ujemajo s položajem, bodo vsi kandidati izstopali, če bom moral čez sto teh."

Predstavljeni udeleženci

  • Široki inštitut MIT in Harvard
  • Univerza Harvard
  • Inštitut za molekularne vede o življenju, Univerza v Zürichu
  • Nacionalni inštitut za nevrološke motnje in možgansko kap
  • Pfizer
  • Stowers Institute for Medical Research
  • University of California, San Francisco