Zakaj se ljudje borijo za obetavno zdravljenje smrtne bolezni iz otroštva?

Hugh in Chris Hempel, katerih hčerki Addi (levo) in Cassi imata Niemann-Pick tipa C-1 in prejemata ciklodekstrin intravensko in preko hrbteničnih injekcij. Hugh in Chris Hempel

Zakaj se ljudje borijo za obetavno zdravljenje smrtne bolezni iz otroštva?

Avtorica Meredith WadmanOct. 6, 2016, 16:00

V ambicioznem centru Nacionalnih inštitutov za zdravje (NIH), ki se ukvarja s pospeševanjem raziskav s klopi na posteljo, se redno pojavlja eksperimentalno zdravilo za redko presnovno motnjo kot enega prvih velikih uspehov. Toda zmagovit boj, v katerem sodelujejo NIH, dve podjetji in nasprotujoči se taborišči raziskovalcev in staršev otrok s smrtnim stanjem, je zmaga. Hitre točke vključujejo uporabo zdravila in ali je 5-letni nacionalni center za izboljšanje translacijskih znanosti (NCATS) v Bethesdi v zvezni državi Maryland nagnil komercialne pogoje v korist enega podjetja. Nezadovoljeno konkurenčno podjetje je celo poslalo pismo Francisu Collinsu, direktorju NIH, s kopijami več članom kongresa, v katerih se pritožuje, da agencija "izbira zmagovalce in poražence v razvojnih programih zasebnih podjetij."

Furor obdaja uporabo ciklodekstrinov, družine molekul sladkorja v obliki krofi, za zdravljenje Niemann-Pick tipa C-1 (NPC), smrtonosne, dedne bolezni, ki telesu preprečuje presnovo holesterola in drugih lipidov. Nastalo kopičenje maščob škoduje možganom, jetrom in pljučem. Skoraj vedno poškodbe možganov ubijajo, pogosto do takrat, ko otroci dosežejo najstnike.

V zadnjem desetletju so raziskovalci, ki sodelujejo z mačjimi in mišjimi modeli NPC, pokazali, da lahko ciklodekstrini ublažijo simptome in upočasnijo napredovanje bolezni. Čeprav njihov mehanizem delovanja ni popolnoma razumljen, ciklodekstrini zlahka vežejo holesterol in ga izločijo iz celic v kulturi. Ko se je beseda o ugotovitvah živali širila, so številni obupani starši pridobili dovoljenje ameriške agencije za hrano in zdravila, da so njihovi zdravniki dajali zdravilo po protokolih "sočutne uporabe". Njihove izkušnje so prinesle anekdotična poročila o izboljšavah.

Medtem je NCATS za izvedbo laboratorijskih študij sestavljenih in nato formalnih preskusov o varnosti ljudi organiziral sodelovanje med več izrednimi preiskovalci, šestimi inštituti NIH in peščico fundacij, ki so jih začeli starši otrok z NPC. Decembra 2014 je center sklenil sporazum o sodelovanju med raziskavami in razvojem, po katerem je Vtesse, podjetje iz Gaithersburga v državi Maryland, prevzelo terapijo in v 18 mesecih zdravilo pospešilo v ključno klinično preskušanje v pozni fazi. To je "velika zmaga za nas, za paciente: ko smo to spojino skozi tako imenovano Dolino smrti dobili v izjemno kratkem času in jo uspešno predali zasebni industriji, " pravi NCATS Režiser Chris Austin.

Če bi lahko nevrološke simptome odvrnili drugače, kot da bi mojemu sinu spinalno piko poslal vsaka 2 tedna, verjemite, da bi to storil.

Philip Marella, starš, ki je zaradi bolezni izgubil hčerko pri 19 letih in katere 17-letni sin je intratekalno prejemal ciklodekstrin

Toda Vtesse ima tekmeca, ki začenja klinična preskušanja lastnega ciklodekstrina. CTD Holdings, majhno podjetje s sedežem v Gainesvillu na Floridi, ki izdeluje ciklodekstrine za najrazličnejše namene, se je zavedalo svojega potenciala kot NPC zdravljenje, potem ko sta se z njim povezala Chris in Hugh Hempel, starša dvojčkov z boleznijo. Prejšnji mesec je v Združenih državah in Združenem kraljestvu dobil regulativna dovoljenja za začetek preskušanj, ki preučujejo varnost in farmakološke učinke Trappsol Cyclo, ciklodekstrina, ki ga je razvil za zdravljenje z NPC. Medtem ko klinično preskušanje Vtesse-ja daje zdravilo VTS-270 neposredno v ledvično punkcijo neposredno v cerebrospinalno tekočino, bo CTD testiral intravensko (IV) dajanje.

Ta razlika je v središču večplastnega spora. Za najučinkovitejši napad nevroloških simptomov mora zdravilo doseči možgane, ciklodekstrin pa je velika molekula, ki ne prestopi krvno-možganske pregrade. Zato je Vtesse in pred njim ekipa, ki jo je sklicala NCATS, izbral "intratekalno" pot, v cerebrospinalno tekočino. Vtesse pravi, da so neobjavljeni rezultati prejšnjega preskušanja, ko je zdravilo NCATS še pastiral, pokazali, da imajo otroci z NPC, ki so drogo prejeli intratekalno, "bistveno" manj nevrološke napredovanja po 12 in 18 mesecih kot kontrolna skupina nezdravljenih otrok. Zdaj izvaja pozno fazo, randomizirano, dvojno slepo, lažno kontrolirano preskušanje intratekalnega ciklodekstrina pri otrocih in najstnikih z NPC v ZDA in Evropi, z dodatnimi preskusnimi mesti pa čaka na odobritev v Avstraliji.

Kako zdravilo lahko pomaga možganom, če namesto tega dajemo intravensko, ni jasno, vendar nekateri podatki kažejo, da lahko. V mišjih modelih bolezni je ciklodekstrin, ki je upravljal periferno zakasnjen začetek bolezni, zmanjšal nabiranje maščob v možganih in znatno podaljšal življenje, so pokazale številne objavljene študije. Predstavniki CTD so letos poleti poročali o nenavadnih primerih nevroloških izboljšav - na primer motoričnih spretnosti in govora - pri otrocih, ki so jih intravensko zdravili s ciklodekstrinom podjetja na podlagi sočutne uporabe, vključno s Hempelsovim hčerama. Družba nadalje ugotavlja, da metoda IV lahko zaščiti druge organe, na katere vpliva NPC.

Andrew in Dana Marella, leta 2012. Dana sta umrla leta 2013. Zdaj pri 17 letih Andrew v kliničnem preskušanju prejema ciklodekstrin s pomočjo hrbtenice. V ZDA se vsako leto rodi 43 dojenčkov z Niemann-Pickom tipa C-1. Družina Marella

Nasprotovanje, da lahko oblika IV zdravila povzroči pomembne nevrološke izboljšave pri otrocih, je nekatere starše razjezila. Na junijskem sestanku fundacije za medicinsko raziskovanje Ara Parseghian v Tusconu v Arizoni se je "ves pekel zlomil", se spominja biokemičarka Elizabeth Neufeld s kalifornijske univerze v Los Angelesu, strokovnjakinja za lizosomske bolezni shranjevanja, vključno z NPC. "Nikoli še nisem videl česa takega na sestanku." Napetosti so se nadaljevale na avgustovskem zasedanju Nacionalne fundacije za bolezni Niemann-Pick v Danversu v Massachusettsu.

Nekateri starši in znanstveniki trdijo, da CTD obljublja možganske izboljšave, saj njihovo zdravilo ne more priti in odvzeti redkih bolnikov, ki bi se sicer lahko vpisali v klinično preskušanje Vtesse. "Če boste poskušali začeti prodajati starše na" Ni vam treba delati intratekalnih ", po mojem mnenju ogrožate otroke. Zelo sem se razburil, " pravi Philip Marella, ki je hčer izgubil pri 19 letih bolezen in katere 17-letni sin je v sklopu sojenja Vtesseju intratekalno prejemal ciklodekstrin. "Če bi lahko nevrološke simptome odvrnili drugače, kot če bi mojemu sinu vsaka dva tedna dala hrbtenico, verjemite, da bi to storil."

Nekateri raziskovalci NPC, ki niso povezani z Vtesseom, odmevajo takšno skrb. "To je nevrološka bolezen in da bi bilo najboljše upanje pomagati otrokom, mora zdravilo priti v možgane, " pravi biokemičarka Suzanne Pfeffer z univerze Stanford v Palo Altu v Kaliforniji.

Kljub temu nekateri starši otrok z NPC podpirajo predlagano preskušanje CTD in prav tako trdno trdijo, da bi morala biti pot IV. "Niso vsi bolniki z NPC prisotni z nevrološkimi zapleti. Če posplošimo o stanju, ki je zelo heterogen, v celoti manjka poanta, " pravi Chris Hempel. "Samo intratekalna terapija mu ni dovolj, " dodaja Shannon Reedy, katere 7-letni sin Chase ima NPC. "Z gotovostjo vam lahko povem, da je moj sin po začetku samo intravenskega ciklodekstrina začel hitro dodajati besedišče in izboljšal študije pri pogoltnju. Tudi njegova dobra motorika se je opazno izboljšala."

Evropski strokovnjak za NPC, ki nima nobene povezave z nobeno družbo in želi ostati anonimen, pravi, da je mogoče navesti jasen primer za testiranje ciklodekstrinovega zdravljenja bolezni, ki je samo IV, na primer v družinah, ki se ne želijo izpostaviti njihovi otroci do bolj invazivnih intratekalnih postopkov in pri odraslih, ki razvijejo kasneje obliko bolezni, ki napreduje počasneje. Ta raziskovalka pravi, da bi moral preskus s CTD, v katerega so vpisani odrasli v ZDA in otroci v Evropi, razrešiti, ali zdravljenje IV nima nevrološke koristi, kot trdijo kritiki.

Nimamo več nadzora nad tem, kar Vtesse počne, kot jaz nad Washington Nationals.

Chris Austin, direktor Nacionalnega centra za napredovanje translacijskih znanosti

Dva nova znanstvenika, ki ju financira NIH, v novem pregledu predlagata lastna preskušanja poroda o IV. Razvoj je razjezil CTD, ki kritizira NIH in več njegovih intramuralnih in ekstramuralnih preiskovalcev, ki preučujejo NPC. Odvetniki, ki zastopajo CTD, 19. avgusta so odvetniki, ki zastopajo CTD, opozorili, da bo NIH spodbudila družbo, če bo podprla dva predlagana sojenja, ki bi preizkusila IV dostavo Vtessejevega ciklodekstrina pri dojenčkih in otrocih, v upanju, da bi zaščitila jetrce in druge organe, ki bi bili zaščitni dostava ne more doseči.

Eden od predlogov, ki jih je CTD podprl, prihaja iz Forbesa Porterja iz Nacionalnega inštituta za zdravje otrok in človeški razvoj Eunice Kennedy Shriver iz Bethesde, ki je vodil zgodnje študije človeka o ciklodekstrinu, ki je postal VTS-270 in podpredsednik, s sponzorstvom NCATS. Vtessejev znanstveni svetovalni odbor. Porter bi dajal zdravilo intravensko prizadetim otrokom in spremljal označevalce kroničnega vnetja jeter ter shranjevanje jetrnih lipidov in holesterola. V drugem predlogu Daniel Ory, ki študira biomarkerje NPC na univerzi Washington v St. Louisu v Missouriju in je član predkliničnega znanstvenega svetovalnega odbora Vtesse, išče sredstva NIH za testiranje VTS-270 intravensko na novorojenčkih NPC, ki trpijo za agresivno jetrno boleznijo zaradi nabiranja maščob Upanje je, da bodo morda prizanesli presaditvi jeter ali raku ali cirozi na spodnjem toku. V drugi roki bi Ory dodal terapijo IV režimu otrok, ki so intratekalno prejemali zdravilo.

"Zakaj bi NIH sprožil intravensko preskušanje? To je podvajanje truda, " obtožuje razvojni nevroznanstvenik Sharon Hrynkow, višji podpredsednik za medicinske zadeve CTD in nekdanji vršilec dolžnosti direktorja mednarodnega centra Fogarty NIH. "To je zapravljanje davkoplačevalskih dolarjev, saj to že počne CTD."

Pritožbe CTD so "zaskrbljujoče", ker podvajanje dela zasebnega sektorja "natančno ne počne NCATS, " pravi Austin. "Nimamo več nadzora nad tem, kar Vtesse počne, kot jaz nad Washington Nationalsom. NCATS je v resnici naredil natanko tisto, kar je povedala kongresna zakonodaja, ki ga je določila: odvzeti nekaj tveganju samo do točke, ko licenco je mogoče za zasebni sektor. "

N. Scott Fine, predsednik uprave CTD, ni postavljen. "V tem [VTS-270] razvojnem programu med Vtessejem in NIH ni črte. Ko NIH stoji v javnosti in govori o ciklodekstrinu in Niemann-Picku tipa C, govorijo iz ust Vtessea."

Na koncu se strinjajo vse stvari: da je spopad med strankami, ki si vsi delijo pomagati umrlim otrokom, žalosten - in ne tisto, kar bi kdo od njih izbral. Dejansko celotna polemika, pravi evropski strokovnjak za NPC, zamuja vodo staršem, ki so izzvani pri odločitvi, ali naj otroka vpišejo v klinično preskušanje, in če je odgovor, kateri. "Zanje zelo težko sprejemajo premišljene odločitve o tem, kaj bi morali storiti."

  • Alt besedilo

    Sorodni člen

    V prispevku o zgodbi o uspehu NIH-jevega posteljnega centra NIH zanemarjamo klinično preskušanje